Efeitos benéficos da rosuvastatina na estrutura renal de ratos espontaneamente hipertensos (SHR)

A incidência de doenças renais crônicas está aumentando no mundo, e há uma grande necessidade de identificar as terapias capazes de deter ou reduzir a progressão da doença. Há crescente evidência clínica e experimental de que as estatinas poderiam desempenhar um papel terapêutico. Recentes estudos clínicos e experimentais têm mostrado que as estatinas têm "efeitos pleiotrópicos", além da modulação lipídica. Estudos têm avaliado os efeitos das estatinas sobre a progressão da doença renal crônica, mas os resultados são controversos. Estudos ultra-estruturais em humanos e em ratos demonstraram a presença de junções GAP dentro de todas as células do glomérulo e os podocitos demonstraram conter principalmente conexina-43 (Cx-43). O presente estudo tem como objetivo observar os efeitos da rosuvastatina na estrutura e ultra-estrutura renal e a expressão glomerular de Cx-43 em ratos normotensos (WKY) e em ratos espontaneamente hipertensos (SHR). O foco do estudo foi avaliar os efeitos pleiotrópicos da rosuvastatina em rins de animais hipertensos normocolesterolêmicos. Os ratos foram divididos aleatoriamente em quatro grupos: WKY-C: animais normotensos que não receberam rosuvastatina; WKY-ROS: animais normotensos que receberam rosuvastatina 20mg/kg/dia por gavagem orogástrica; SHR-C: animais hipertensos que não receberam rosuvastatina; SHR-ROS: animais hipertensos que receberam rosuvastatina, como descrito no grupo WKY-ROS. Os animais dos grupos SHR-C e SHR-ROS apresentaram níveis de pressão arterial maiores que os animais dos grupos WKY-C e WKY-Ros. A massa corporal dos grupos de animais não diferiram significativamente durante o experimento. Não houve diferença nos níveis sanguíneos de uréia, creatinina, ácido úrico e creatinafosfoquinase entre os animas dos grupos estudados. No entanto, houve um aumento da excreção de proteína de 24 horas nos animais do grupo SHR-C. Houve um aumento na área capsular nos animais do grupo SHR-C. Por microscopia eletrônica de transmissão observou-se que nos animais SHR-C a barreira de filtração glomerular, o diafragma de fenda e os podócitos estão alterados exibindo os vacúolos nos podócitos e pedicelos mais curtos e mais espessos. Por microscopia eletrônica de varredura, os animais SHR-C exibiram pedicelos mais afilados, curtos e tortuosos. Um aumento da imunofluorescência para Cx-43 foi observada em células epiteliais viscerais dos glomérulos dos animais do grupo WKY-ROS e nas células parietais e viscerais dos glomérulos dos animais do grupo SHR-ROS, se comparado com os grupos WKY-C e SHR-C. Em conclusão, podemos supor que o efeito pleiotrópico renal da rosuvastatina pode ser uma ferramenta terapêutica para melhorar a estrutura e conseqüentemente a função renal em indivíduos hipertensos.

Efeitos da rosuvastatina e da atividade física de baixa intensidade na morfologia renal de ratos normotensos e espontaneamente hipertensos (SHR)

Desordens do sistema renal podem ser as causas da hipertensão arterial, a qual pode, por sua vez, causar doenças renais. A pressão sanguínea elevada é muito comum também nas doenças crônicas dos rins, e é, além disso, um conhecido fator de risco para uma mais rápida progressão da falha renal. A incidência de doenças renais crônicas está aumentando no mundo, e há uma grande necessidade de identificar as terapias capazes de deter ou reduzir a progressão da doença. Há crescente evidência de que as estatinas poderiam desempenhar um papel terapêutico. Além disso, tem sido demonstrado que a atividade física melhora a função renal em pacientes. Estudos ultra-estruturais em humanos e em ratos demonstraram a presença de junções gap dentro de todas as células do glomérulo e os podócitos demonstraram conter principalmente conexina-43 (Cx-43). O presente estudo tem como objetivo observar os efeitos da rosuvastatina e da atividade física de baixa intensidade na estrutura e ultra-estrutura renal e na expressão glomerular de Cx-43 em ratos normotensos (WKY) e em ratos espontaneamente hipertensos (SHR). Os ratos foram divididos aleatoriamente em oito grupos: WKY-C: animais normotensos que não receberam rosuvastatina; WKY-ROS: animais normotensos que receberam rosuvastatina 20mg/kg/dia por gavagem orogástrica; SHR-C: animais hipertensos que não receberam rosuvastatina; SHR-ROS: animais hipertensos que receberam rosuvastatina, como descrito no grupo WKY-ROS; SED-WKY: animais normotensos sedentários; EX-WKY: animais normotensos exercitados; SED-SHR: animais hipertensos sedentários; e, EX-SHR: animais hipertensos exercitados. Os animais dos grupos SHR-C, SHR-ROS e SED-SHR apresentaram níveis de pressão arterial maiores que os animais dos grupos WKY-C, WKY-ROS, SED-WKY, EX-WKY e EX-SHR. A massa corporal dos grupos de animais não diferiram significativamente durante o experimento. Não houve diferença nos níveis sanguíneos de uréia, creatinina, ácido úrico e creatinafosfoquinase entre os animas dos grupos estudados. No entanto, houve um aumento da excreção de proteína de 24 horas nos animais do grupo SHR-C. Houve um aumento na área capsular nos animais do grupo SHR-C. Por microscopia eletrônica de transmissão observou-se que nos animais SHR-C e SED-SHR a barreira de filtração glomerular, o diafragma de fenda e os podócitos estão alterados exibindo os vacúolos nos podócitos e pedicelos mais curtos e mais espessos. Por microscopia eletrônica de varredura, os animais SHR-C e SED-SHR exibiram pedicelos mais afilados, curtos e tortuosos. Um aumento da imunofluorescência para Cx-43 foi observada em células epiteliais viscerais dos glomérulos dos animais do grupo WKY-ROS e nas células parietais e viscerais dos glomérulos dos animais do grupo SHR-ROS, se comparado com os grupos WKY-C e SHR-C. Por outro lado, os animais dos grupos SED-SHR e EX-SHR exibiram diminuição da expressão de Cx-43, comparados aos animais SED-WKY e EX-WKY. Em conclusão, podemos supor que os efeitos renais da rosuvastatina e da atividade física de baixa intensidade podem ser ferramentas terapêuticas para melhorar a estrutura e conseqüentemente a função renal em indivíduos hipertensos

Função pulmonar, estresse oxidativo e marcadores inflamatórios na lesão pulmonar aguda induzida por lipopolissacarídeo: diferentes efeitos da atorvastatina, pravastatina e simvastatina

Nosso objetivo foi determinar que tipo de estatina pode atenuar a lesão pulmonar aguda (LPA) induzida por lipopolissacarídeo (LPS) em camundongos da linhagem C57Bl/6. Trinta camundongos machos ( 23 g) foram divididos em 5 grupos (n=6 cada): grupo LPS (10 mg/kg) administrado intraperitonealmente (i.p.), LPS mais atorvastatina (10 mg/kg/dia; grupo LPS+A), LPS mais pravastatina (5 mg/kg/dia; grupo LPS+P) e LPS mais sinvastatina (20 mg/kg/dia; grupo LPS+S). O grupo controle recebeu salina i.p.. Em um grupo separado de camundongos (n=5), a soma das pressões pulmonares resistivas e viscoelásticas (DeltaPtot) e elastância estática (E[st]) foram medidas. Um dia após a administração de LPS os camundongos foram sacrificados (24 h) por deslocamento cervical e logo em seguida foi realizado lavado broncoalveolar (LBA). Os pulmões foram removidos para análise histopatológica e homogeneizados para análises bioquímicas (ELISA, catalase, superóxido dismutase, mieloperoxidase, substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico, carbonilação de proteínas e método de Griess). A quantidade de leucócitos foi menor no grupo LPS+P (p<0,01) e LPS+S (p<0,05) em comparação ao grupo LPS. Os níveis de MCP-1 e IL-6 reduziram no grupo LPS+P (p<0,01), enquanto o grupo LPS + S mostrou redução apenas nos níveis de IL-6 (p<0,05) em comparação ao grupo LPS. Marcadores redox (superóxido dismutase e catalase) foram menores no grupo LPS+A (p<0,01) em comparação ao grupo LPS. A peroxidação lipídica (malondialdeído e hidroperóxidos) diminuiu em todos os grupos tratados (p<0,05) quando comparados ao grupo LPS. A mieloperoxidase foi menor no grupo LPS+P (p<0,01) quando comparado ao grupo LPS. DeltaPtot e E(st) foram, significativamente, maiores no grupo LPS do que nos outros grupos. Nossos resultados sugerem que atorvastatina e pravastatina, mas não a sinvastatina, exibiram ações anti-inflamatórias e antioxidantes na LPA induzida por LPS.

Investigação da atividade toxicológica de análogos de estatinas em modelos experimentais in vitro

As estatinas são fármacos inibidores competitivos da enzima hidroxi-3-metil-glutaril Coenzima A (HMGCoA) redutase, amplamente utilizados para o controle da hipercolesterolemia total e, em especial, para a redução dos níveis séricos de LDLc (Low Density Lipoprotein cholesterol). Além do efeito primário, esses fármacos apresentam vários efeitos secundários, chamados de efeitos pleiotrópicos, envolvendo atividade anti-inflamatória, antitumoral e antiparasitária. Para o desenvolvimento de inovações na área de química medicinal é imprescindível avaliar o risco de efeitos adversos para saúde ou, em outras palavras, a segurança terapêutica do novo produto nas condições propostas de uso. Nesse sentido, o objetivo desse trabalho foi investigar a genotoxicidade de quatro análogos inibidores da biossíntese de lipídios, da classe das estatinas, em modelos experimentais in vitro, testados previamente contra o clone W2 de Plasmodium falciparum a fim de se obter o IC50 dessas moléculas frente ao patógeno. Foram desenvolvidas quatro novas moléculas (PCSR02.001, PCSR09.001, PCSR08.002 e PCSR10.002). Para a avaliação da toxicidade, foram realizados o teste de mutagenicidade bacteriana (teste de Ames), o ensaio de viabilidade celular utilizando o reagente WST-1 e o ensaio de indução de micronúcleos, ambos utilizando uma linhagem ovariana (CHO-K1) e uma linhagem hepática (HepG2). Levando em conta o fato de nenhuma das amostras ter induzido efeitos mutagênicos nas linhagens de S. enterica sorovar Typhimurium, e PCSR10.002 ter apresentado citotoxicidade sugere-se então que este composto seja o mais tóxico. Comparativamente, PCSR10.002 foi mais genotóxico e citotóxico para a linhagem CHO-K1 do que para a linhagem HepG2. PCSR02.001 apresentou elevado potencial genotóxico para células ovarianas, mas não foi capaz de induzir a formação de micronúcleos em células hepáticas, apresentando, portanto um perfil similar ao observado em PCSR10.002. Assim como a atorvastatina, PCSR09.001 apresentou elevado potencial pró-apoptótico para a linhagem de hepatócitos. Já PCSR08.002, apresentou aumento na apoptose de CHO-K1. A indução de apoptose não é necessariamente um evento negativo, já que é pouco lesiva e responsável pela eliminação de células danificadas. Porém, as respostas de apoptose induzidas por esse composto foram muito inferiores àquelas induzidas pela atorvastatina (cerca de 4 vezes menor que a atorvastatina). PCSR08.002 foi aquele se mostrou menos tóxico e essa amostra foi a que teve menor risco relativo, em uma análise global das respostas de citotoxicidade e não demonstrou ter potencial genotóxico para as linhagens utilizadas nesse estudo. Conclui-se, portanto, que a análise da atividade toxicológica utilizando modelos experimentais in vitro dessas estatinas constitui um importante passo para o estabelecimento de novos candidatos à fármacos com maior segurança.

Efeitos de diferentes doses de rosuvastatina no metabolismo lipídico e dos carboidratos, morfometria do tecido adiposo e remodelamento cardíaco de camundongos C57BL/6 alimentados com dieta hiperlipídica

Existe uma significativa associação entre a prevalência de doenças cardiovasculares e a síndrome metabólica. Evidências mostram que a obesidade está associada a alterações estruturais e funcionais do coração. As estatinas podem reduzir a síntese endógena de colesterol e, portanto, são utilizadas como uma importante ferramenta contra a hipercolesterolemia em pacientes obesos. O presente trabalho tem como objetivo estudar os efeitos da rosuvastatina no metabolismo lipídico e dos carboidratos, morfometria do tecido adiposo e no remodelamento cardíaco de camundongos alimentados com uma dieta hiperlipídica. Neste trabalho foram utilizados 50 camundongos distribuidos em cinco grupos: grupo controle (alimentado com dieta padrão), grupo hiperlipídico (alimentado com dieta hipelipídica 60%), grupo hiperlipídico + rosuvastatina 10 (alimentado com dieta hipelipídica 60% - acrescido de 10 mg de rosuvastatina), grupo hiperlipídico + rosuvastatina 20 (alimentado com dieta hipelipídica 60% - acrescido de 20 mg de rosuvastatina), grupo hiperlipídico + rosuvastatina 40 (alimentado com dieta hipelipídica 60% - acrescido de 40 mg de rosuvastatina). Foram estudados os efeitos do tratamento com diferentes doses de rosuvastatina na massa corporal, metabolismo dos carboidratos e lipídios, pressão arterial, remodelamento na estrutura cardíaca e mudanças ultraestruturais no coração de camundongos C57BL / 6 machos alimentados com uma dieta hiperlipídica. O tratamento com rosuvastatina reduziu os níveis de lípidos no sangue, melhorou a resistência à insulina e diminuiu a pressão arterial dos camundongos alimentados com dieta rica em lipídeos. Além disso, atenuou o remodelamento cardíaco, diminuindo a fibrose intersticial e perivascular, e manteve a integridade morfológica mitocondrial, com menor produção de proteina desacopladora-2 (UCP2). Assim, a rosuvastatina tem efeitos benéficos sobre as alterações metabólicas dos carboidratos e lipídios, e no remodelamento cardíaco induzidas por dieta hiperlipídica.

Comparação dos efeitos do benazepril e da losartana sobre a função endotelial e a rigidez arterial em pacientes diabéticos com hipertensão não controlada por anlodipino

Em pacientes hipertensos e diabéticos, o sistema renina-angiotensina-aldosterona está relacionado com disfunção endotelial, rigidez vascular e aterosclerose. As principais medicações disponíveis para a inibição desse sistema são os inibidores da enzima conversora de angiotensina e os bloqueadores do receptor AT1 de angiotensina. A maioria das diretrizes internacionais faz as mesmas recomendações para as duas classes, mas diferenças no seu mecanismo de ação podem ter relevância clínica. O objetivo principal foi comparar benazepril e losartana em pacientes hipertensos e diabéticos com pressão arterial não controlada por anlodipino, analisando parâmetros inflamatórios (proteína C reativa), da função endotelial (através da dilatação mediada por fluxo da artéria braquial) e de rigidez vascular (através da velocidade da onda de pulso e das pressões aórticas). O objetivo secundário foi, através de uma análise post-hoc, pesquisar se há interação entre as estatinas e os inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Pressão arterial, função endotelial e rigidez vascular foram comparados entre usuários e não-usuários de estatina. Os dados estão apresentados como mediana (intervalo interquartil). Os resultados principais mostraram que o grupo benazepril apresentou menor proteína C reativa [0,38 (0,15-0,95) mg/dl vs 0,42 (0,26-0,59) mg/dl, p=0,020]. Houve, ainda, uma leve melhora da dilatação mediada por fluxo da artéria braquial no grupo benazepril (aumento 45%, p=0,057) em comparação com o grupo losartana (aumento 19%, p=0,132). Não houve diferença na velocidade da onda de pulso [8,5 (7,8-9,4) m/s vs 8,5 (7,0-9,7) m/s, p=0,280] e na pressão aórtica sistólica [129 (121-145) mmHg vs 123 (117-130) mmHg, p=0,934] entre os grupos benazepril e losartana. Nos resultados secundários, observou-se que o grupo usuário de estatina apresentou maior redução na pressão arterial sistólica média das 24 horas [134 (120-146) mmHg para 122 (114-135) mmHg, p=0,007] e melhora na dilatação mediada por fluxo da artéria braquial [6,5% (5,1-7,1) para 10,9% (7,3-12,2), p=0,003] quando comparado com o grupo não usuário [137 (122-149) mmHg para 128 (122-140) mmHg, p=0,362, e 7,5% (6,0-10,2) para 8,3% (7,5-9,9), p=0,820, respectivamente]. Não houve diferença na velocidade de onda de pulso e nas pressões aórticas entre usuários ou não de estatina. Pode-se concluir que, em pacientes diabéticos com a pressão arterial não controlada por anlodipino, o benazepril promoveu maior redução da proteína C reativa e melhora da função endotelial em relação à losartana. Além disso, o uso combinado de estatinas, anlodipino e inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona melhorou a resposta anti-hipertensiva e a função endotelial em pacientes hipertensos e diabéticos.

Rosuvastatina, doença hepática gordurosa não alcoólica e ativação das células estreladas hepáticas em camundongos

Introdução: A atual epidemia de obesidade tem chamado a atenção para a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). Atualmente não existe um medicamento para o tratamento da esteatose hepática, embora as estatinas sejam muito prescritas para pacientes obesos, este medicamento destina-se ao tratamento da hipercolesterolemia. Este trabalho teve como objetivo investigar os efeitos da rosuvastatina em um modelo de obesidade induzida por dieta, como foco principal a DHGNA e os marcadores hepáticos da lipogênese e beta-oxidação e ativação de células estreladas hepáticas (CEHs) em camundongos. Métodos: Camundongos machos C57BL/6 receberam dieta padrão (SC, 10% de energia como lipídios) ou dieta rica em gorduras (HF, 50% de energia como lipídios) durante 12 semanas. Em seguida, 7 semanas de tratamento, foram feitas, formando os grupos: SC, SCR (SC + rosuvastatina), HF e HFR (HF + rosuvastatina). As análises bioquímicas e técnicas moleculares foram aplicadas para abordar os resultados plasmáticos e moleculares. Resultados: O grupo HF apresentou maiores valores de insulina, colesterol total, triglicerídeos e leptina que o grupo SC, todos os quais foram reduzidos significativamente após o tratamento com Rosuvastatina no grupo HFR. O grupo HF apresentou maior percentual de esteatose, assim como maior ativação das CEHs, enquanto que a rosuvastatina provocou uma redução de 21% na esteatose hepática e atenuou a ativação das CEHs no grupo HFR. Em concordância com os achados histológicos, as expressões de SREBP-1 e PPAR-gama foram aumentados nos animais HF e reduzido após o tratamento no grupo HFR. Por outro lado, a expressão reduzida de PPAR-alfa e CPT-1 foram encontrados nos animais HF, sendo tais parâmetros restaurados após o tratamento no grupo HFR. Conclusão: A rosuvastatina atenua significativamente a ativação das células estreladas na obesidade induzida por dieta, afetando o equilíbrio dos PPARs na lipotoxicidade. Diante desses achados a Rosuvastatina pode ser indicada como alternativa para auxiliar o tratamento da esteatose hepática.